CAR-T和抗体药物一样，是肿瘤免疫疗法的一种，被认为是目前肿瘤治疗领域最具有发展潜力的治疗技术，被广大临床工作者和肿瘤患者寄予了厚望，具有巨大的临床转化价值。

什么是CAR-T细胞

传统的免疫细胞疗法，是将人体自身的免疫细胞进行体外培养，并回输体内以期望实现对肿瘤细胞的杀灭。但传统的以CIK为主的免疫细胞治疗因缺乏靶向性而疗效堪忧，如何增加免疫细胞对肿瘤的识别能力是提升免疫细胞对肿瘤杀伤能力的关键。幸运的是，大多数的肿瘤细胞均表达某些肿瘤特异性或相关性抗原（TSA或者TAA），人们将可以识别这些肿瘤抗原的抗体的“抗原识别区（scFv）”和可以促进T细胞增殖的原件偶联在一起，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后，在与靶细胞接触后可生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞，并实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。

图示说明：嵌合抗原受体（CAR）是CAR-T的重要功能构件，由细胞外可以特异性识别肿瘤抗原的scFv，跨膜区，胞内的共激活信号构成。第一代CAR只靠胞内的CD3z激活，二代CAR增加了CD28或者4-1BB共激活信号，三代CAR则同时增加了CD28和4-1BB两个共激活信号

令人叹服的疗效

以CD19为靶点的CAR-T细胞在治疗B淋巴细胞相关的恶性血液瘤的过程中，显示出前所未有的疗效。自2012年，CAR-T技术将身患B急淋的美国小女孩Emily从死亡线拉回来后，越来越多的临床患者成为CAR-T治疗的受益者。据统计，约90%以上的难治复发型急性B淋巴细胞白血病患者和57%以上的难治复发性B淋巴瘤患者在接受CAR-T治疗后可以实现完全缓解，其临床疗效远超任何一种肿瘤治疗方式。

Emily是全球第一位接受CAR-T治疗的病人，自2012年起，已经完全缓解6年

正是考虑到CAR-T令人震惊的疗效，2017年诺华的Kymriah (Tisagenlecleucel, CTL019) 和Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19) 先后经美国FDA全票批准上市。Kymriah是全球首个获批的CAR-T治疗产品，用于治疗3-25岁的急性淋巴细胞白血病患者和治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者，开启了CAR-T治疗恶性血液肿瘤的新篇章，具有里程碑式的意义。Yescarta是全球第二款获批上市的CAR-T产品，用于治疗成人复发或难治性B细胞淋巴瘤，同时也是第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤的产品。

2017年，诺华CAR-T疗法获得FDA专家全票支持

CAR-T的治疗过程

CAR-T细胞的治疗过程会历时约一个半月左右，患者在经过全面的体检后，如果认为适合入组，临床医生会采集患者的外周血。样本送至实验室经检验合格后，工作人员会使用基因转导工具，将编码CAR的基因序列转入患者的T细胞，经过约9-14天的培养和多道QC工序后，将细胞送至患者所在医院回输。在确定回输日期的前5天，患者会接受一个被称为预处理的小剂量化疗方案，以便进一步的减轻患者的肿瘤负荷，降低CAR-T治疗过程中的副反应。通常情况下，患者回输CAR-T后连续住院一个月左右，以便应对CAR-T引起的CRS反应。患者出院后需要定期回院检查骨髓、免疫球蛋白等情况，如果患者出现免疫球蛋白过低的副作用，可以通过注射免疫球蛋白纠正。

CAR-T治疗的一般流程

CAR-T的副作用

正如一切事物均有双面性，CAR-T细胞治疗的有效性同样伴随着一系列的副作用，其中最严重的并发症是细胞因子释放综合症（CRS，或细胞因子风暴）。CAR-T细胞在快速高效的杀灭肿瘤细胞的同时，也会大量的释放多种细胞因子以召唤免疫系统的其他组分加入对肿瘤细胞的攻击，在此过程中可能会产生危险的高热，极度疲劳，呼吸困难，血压急剧下降。这些情况对于高肿瘤负荷的患者尤其严重。

此外，部分患者也会出现一过性的神经毒性，患者可能会出现震颤，头痛，混乱，失去平衡，谵语，癫痫发作，以及有时会出现幻觉。

但随着对这些副作用的了解，越来越多的治疗手段可用于对这些副作用的干预。例如注射托珠单抗是治疗细胞因子风暴的有效手段，在某些特定的情况下，透析也可被用于细胞因子风暴的治疗。如果医生认为细胞因子风暴过于严重，可以通过使用固醇类激素或者启动CAR-T细胞的自杀开关来终止治疗。总而言之，一般认为CAR-T引起的细胞因子风暴基本可控。